La ciencia manda refuerzos a la inmunoterapia para aniquilar el cáncer

La inmunoterapia ha revolucionado la lucha contra el cáncer, ganando batallas impensables y rescatando de un nefasto destino a personas casi desahuciadas. En algo más de una década, estos fármacos, que estimulan al propio sistema inmune para que aniquile las células malignas, han cambiado el pronóstico de muchos tumores, pero su impacto todavía es desigual: no llegan a todas partes. Hay pacientes que muestran respuestas muy duraderas; otros a los que les funciona un tiempo, pero luego vuelven a recaer; y algunos cuyas células tumorales logran escabullirse siempre del ataque de estos medicamentos. Los científicos creen, sin embargo, que la inmunoterapia todavía no ha explotado todo su potencial y han empezado a probar diferentes combinaciones con otros tratamientos para elevar su efecto.

En esa carrera por sacar el máximo partido a la élite de las terapias oncológicas, dos investigaciones independientes publicadas este jueves en la revista Science han probado que combinar un tipo de inmunoterapia —los inhibidores de puntos de control— con un fármaco dirigido (los inhibidores de JAK), mejora la respuesta en pacientes con cáncer de pulmón y con linfoma de Hodgkin resistentes a otros tratamientos. Jerry Zak, investigador del Departamento de Inmunología y Microbiología del Instituto de Investigación Scripps en California y autor del estudio en linfoma de Hodgkin, asegura que los ensayos son pequeños y están todavía en etapas iniciales, pero los resultados son prometedores: “La inmunoterapia no ha alcanzado en absoluto su máximo potencial. En este caso, creemos que los inhibidores de JAK remodelan el sistema inmunológico para que responda mejor a los inhibidores de puntos de control. En otros casos, las terapias combinadas podrían superar vías de resistencia clave secuestradas por las células tumorales para evadir el sistema inmune”, explica.

Los inhibidores de puntos de control son unos fármacos que levantan los frenos moleculares que impiden al sistema inmune atacar a las células malignas. Sin esas trabas que pone el tumor, los linfocitos ya pueden reconocer su presencia y aniquilarlo sin piedad. Pero, a veces, sucede que las propias células inmunes que conforman el ejército del organismo están exhaustas de tanto pelear contra un agente maligno. No pueden más. Y en esos casos, da igual que la inmunoterapia levante los frenos porque los linfocitos están tan agotados, que la respuesta inmune será deficiente.

Los investigadores de sendos artículos pensaron que, si lograban modular el sistema inmune, reactivando esas células agotadas, podría ayudar a que los inhibidores de puntos de control fuesen más efectivos. Y se pusieron a buscar moléculas que pudiesen revertir esa extenuación de los linfocitos. “Inesperadamente”, cuenta Zak por correo electrónico, en 2019 descubrieron que los inhibidores de JAK rescataron a algunas células inmunes del agotamiento. “Fue inesperado porque los inhibidores de JAK, que están clínicamente aprobados principalmente para trastornos inflamatorios autoinmunes como la artritis, se consideran inmunosupresores y, por lo tanto, se espera que obstaculicen en lugar de mejorar la inmunoterapia antitumoral. Pensamos que esta contradicción era conceptualmente interesante y potencialmente novedosa, por lo que diseñamos más experimentos para obtener inhibidores de JAK en el contexto de la inmunoterapia contra el cáncer”, señala el científico.

Resulta que la proteína JAK está muy relacionada con la producción de interferón y con toda la respuesta inflamatoria que se produce cuando hay una agresión en el organismo (sea una herida, un golpe o un tumor). Ante una lesión, el cuerpo elabora sustancias químicas, como las citoquinas, que producen una respuesta inmune para intentar sanar esa parte dañada. Pero en el cáncer, en concreto, se produce una especie de paradoja: la exposición a citoquinas, como el interferón, puede ayudar al sistema inmune a combatir las células malignas, pero una exposición prolongada también puede generar el efecto contrario y provocar una inmunosupresión que permita la proliferación del tumor.

El balance de esta respuesta dual de la inflamación es muy complicado y, según los autores del estudio en cáncer de pulmón, “dificulta aprovechar los beneficios de la activación de citoquinas durante la inmunoterapia contra el cáncer, evitando al mismo tiempo consecuencias perjudiciales”. Sobre esta base, los científicos postularon que, si se pudiesen modular correctamente las funciones, a veces opuestas, de esta activación de citoquinas, se podría mejorar la eficacia de la inmunoterapia y mitigar el desarrollo de resistencias.

Controlar mejor el tumor

Y ahí entraron en juego los inhibidores de JAK, que son capaces de reactivar y hacer proliferar a los linfocitos que van a ayudar a la respuesta inmune. “En varios modelos experimentales, la combinación de la inhibición de JAK con la inhibición del punto de control condujo a un control tumoral más eficaz y a una supervivencia más prolongada. Mecánicamente, creemos que la sinergia se explica por el hecho de que la inhibición de JAK inhibe las células mieloides supresoras, un mecanismo notorio de supresión inmune en el cáncer”, explica Zak.

En el ensayo sobre el linfoma de Hodgkin, los investigadores reclutaron a 19 pacientes que tenían un tumor de la sangre resistente a otros tratamientos, incluida la monoterapia con inhibidores de puntos de control. A todos ellos les administraron ruxolitinib, un inhibidor de JAK, en combinación con nivolumab, una inmunoterapia ya aprobada para diferentes tumores en otros contextos clínicos. Y encontraron que el 87% de los pacientes seguían vivos a los dos años, una supervivencia mucho mayor que la registrada entre aquellos que recibían solo la inmunoterapia —apenas el 24% sobrevivían a los dos años—. “En esta población de pacientes, estas tasas de respuesta son notables y superaron nuestras expectativas”, valora Zak.

Blanca Sánchez, hematóloga del Hospital del Mar, señala que esta investigación es “muy importante”. “Cuando fallan los inhibidores de puntos de control, la situación es dramática y el pronóstico es muy malo. Este hallazgo nos da esperanza. Es muy importante porque puede abrir vías de tratamiento en pacientes que tienen un pronóstico infausto”, valora la especialista, que no ha participado en la investigación.

El estudio en cáncer pulmonar, con un abordaje terapéutico similar al del linfoma de Hodgkin, también arroja resultados favorables. En un ensayo en fase II, los investigadores reclutaron a 21 pacientes con un tumor metastásico de pulmón de células no pequeñas y les administraron itacitinib, que también se dirige a la vía JAK, en combinación con la inmunoterapia pembrolizumab, que es otro inhibidor de puntos de control. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de casi dos años, frente a los 10 meses que se llegó a observar en otros estudios en los que se le administró solo inmunoterapia.

Andy Minn, profesor de Radiología Oncológica en la Universidad de Pensilvainia y autor del trabajo en cáncer de pulmón, defiende que agregar inhibidores de JAK a las inmunoterapias puede mejorar las funciones inmunes que involucran múltiples células inmunes diferentes y múltiples vías de señalización de citoquinas diferentes”. El científico destaca la robusted que suponen las conclusiones en la misma línea de los dos estudios complementarios: “Creo que esto sugiere las muchas formas en que los inhibidores de JAK pueden mejorar el anti-PD1 [un tipo de inhibidores de puntos de control] y los muchos escenarios clínicos en los que potencialmente podrían ser beneficiosos”.

“Es una estrategia muy interesante, no es una cosa más. La inmunoterapia es uno de los pilares básicos del cáncer, pero hay pacientes que desarrollan resistencias. La estrategia de incorporar fármacos que restauran una inmunidad que puede estar exhausta es interesante”, valora Mariano Provencio, portavoz de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). El oncólogo, especialista en cáncer de pulmón, asegura que, aunque los estudios son “preliminares, se complementan y dan consistencia” a esta estrategia terapéutica. “Lo más importante es reconocer que la plasticidad de la respuesta inmune hace que, con estos fármacos, se restauren los linfocitos que están agotados y rendidos. Así, con un fármaco levantas el freno [que pone el tumor al sistema inmune] y con otro haces que las células inmunes agotadas vuelven a estar activas”, señala Provencio.

Los expertos celebran, además, que los inhibidores de JAK son fármacos comercializados y de sobra conocidos por los especialistas en otros contextos clínicos. “Esto facilita el desarrollo del fármaco y favorece que todo sea más rápido porque ya conocemos la toxicidad y qué precauciones tenemos que tener”, apunta el portavoz de SEOM. Sánchez coincide: “Nos da muchísima calma porque ya estamos acostumbrados al manejo de este fármaco”.

Estrategia para múltiples tumores

Los expertos ven factible que esta estrategia combinada tenga éxito más allá del cáncer de pulmón o el linfoma de Hodgkin. Zak señala que en sus modelos preclínicos “múltiples tipos de cáncer se controlaron de manera más efectiva con la terapia combinada que con cada terapia sola”. Y añade que, el hecho de que sus colegas hayan usado en cáncer de pulmón otro inhibidor de JAK distinto y una inmunoterapia diferente alienta su hipótesis de que “la inhibición de JAK se dirige a un amplio mecanismo de supresión inmune compartido por muchos tipos de tumores diferentes”. “Si esta hipótesis es cierta, los pacientes con diversos tipos de cáncer, incluidos cáncer de pulmón, linfoma, cáncer colorrectal y cáncer renal, podrían beneficiarse de esta terapia. En lugar de atacar mutaciones específicas exclusivas de un tumor, esta terapia remodela el sistema inmunológico para contrarrestar algunas de las interrupciones mediadas por citoquinas en una respuesta inmune antitumoral. Este es un fenómeno general y, en teoría, podría ser aplicable a muchos tipos de tumores”.

La combinación de fármacos para explotar el potencial de la inmunoterapia no ha hecho más que empezar. “A pesar de la introducción de la inmunoterapia, seguimos teniendo la limitación de que algunos pacientes no responden o progresan al tiempo. La combinación de fármacos es lo que se está haciendo masivamente ahora con quimioterapia, radioterapia y terapias dirigidas”, apunta Edurne Arriola, oncóloga del Hospital del Mar.